神崎まゆみ最新番号 奥希替尼对EGFR/BRAF共突变NSCLC灵验，液体活检助力疗效监测

表皮孕育因子受体（EGFR）和 B-Raf（BRAF）突变利弊小细胞肺癌（NSCLC）中发现的两个最热切的驱动基因。本陈说要点先容了两例被会诊为转机性NSCLC的患者神崎まゆみ最新番号，在基线时同期存在EGFR和BRAF突变，并收受奥希替尼动作一线调治。在初度会诊时对组织和血浆进行了分子检测，并基于前瞻性升沉磋议REM的缱绻，在 10 天、28 天和影像学进展时进行后续液体活检。这些病例标明，即使基线出现BRAF共突变，奥希替尼也可能对其灵验。值得提神的是，影像学响应与液体活检不雅察效果一致：在这两种情况下，后续液体活检皆标明EGFR突变的轮回肿瘤DNA（ctDNA）得到打消。

背 景

在已往的二十年中，针对致癌基因成瘾疾病的靶向疗法调动了非小细胞肺癌（NSCLC）的调治。致癌基因成瘾是一个术语，用于态状某些肿瘤对单一激活的致癌卵白或通路的依赖，以防守恶性特点，并动作靶向调治的表面基础。当今，已有多种靶向疗法获批用于调治致癌基因依赖性肿瘤患者。EGFR和BRAF是两种最热切的驱动突变，分别占NSCLC病例的总体患病率的 32% 和 1%–3%。根据FLAURA放哨的效果，第三代TKI奥希替尼成为EGFR突变转机性非小细胞肺癌（mNSCLC）的圭臬一线调治药物。然则，临床获益的大小存在互异，而且最近评释新的组合调治战略与无进展活命期的改善相关。天然当今尚无可靠的瞻望标识物可用于临床奉行，但已发现p53和PIK3CA等共突变的存在与有限的临床获益相关，尽管东谈主们对BRAF共突变在这种特定情况下的作用知之甚少。真义的是，BRAF突变已被态状为EGFR-TKI获取性耐药的可能机制。此外，尽管致癌基因驱动突变不竭是彼此扼杀的，但两个可搅扰的驱动突变的存介意味着在调治和贬责的选定方面存在紧要的临床挑战。

本文先容了两例在基线时会诊为mNSCLC且同期捎带EGFR和BRAF突变的患者。患者收受了奥希替尼一线调治，会诊时对组织和血浆进行了肿瘤分子检测，并根据REM临床磋议的时期表在不同期间点通过屡次液体活检进行监测。REM是一项正在进行的多中心、前瞻性、不雅察性临床磋议，其招募了收受一线奥希替尼调治的EGFR突变NSCLC患者，旨在细则基线和进展时血浆中的同期发生的基因变异，并监测血浆中的EGFR突变并将其与影像学响应和效果相关联。在这种情况下，在运转调治之前以及调治后 10 天和 28 天蚁集血浆样本。使用了三种不同的检测来分析患者的cfDNA：RT-PCR期间以及两种包含EGFR突变和BRAF突变的NGS panel检测。磋议缱绻和知情快乐书已提交并获取当地伦理委员会的批准。

病例1

患者女，81 岁，从不抽烟。2023 年 2 月，患者出现呼吸繁重，并收受了CT扫描，效果袒露存在左下叶病变、多个胸膜同侧结节、胸腔积液和单个脑病变（良性脑膜瘤），这些病变在既往病史中照旧陈说过。通过CT指令下经皮针刺活检获取组织学样本，会诊效果稳当肺腺癌。组织RT-PCR检测袒露存在BRAF V600E突变和EGFR 19番外显子缺失（ex19del）。莫得变异丰采数据，因此无法分离这些突变是克隆的照旧亚克隆的。基线液体活检证实cfDNA中存在低水平的EGFR ex19del。相背，血浆中的两种NGS检测均未检测到BRAF V600E突变。患者临床景色精致（ECOG PS 0），除高血压得到范畴外，无相关病史。磋议到临床分期、组织学会诊、无抽烟史和分子特征，患者运转收受奥希替尼调治，并进行了密切的临床和影像学监测。随后根据临床奉行进行影像学肿瘤评估，根据 RECIST v1.1圭臬，最好影像学响应为疾病巩固。调治耐受性精致，记载的独一不良事件是G1血小板计数减少（根据CTCAE v5.0）。领先通过RT-PCR在不同期间点进行液体活检检测，效果袒露EGFR突变的打消与临床调治响应一致；事实上，从T1到T5的cfDNA样本未发现EGFR突变。通过NGS检测cfDNA样本，在T1（VAF，0.046%；4.22 MM）和 T2（VAF，0.029%；2.34 MM）样本中发现了轻浅分子残留，EGFR突变在调治期间逐渐减少。事实上，在之后的时期点（T3-T4-T5），NGS检测标明血浆中的EGFR突变已所有打消。值得提神的是，在NGS分析的任何cfDNA样本中均未检测到在组织活检中发现的BRAF突变。12 个月后，患者仍在收受奥希替尼调治，况且保抓精致的临床和影像学响应。磋议在病情进展时对组织和血浆进行进一步的血浆监测和再行表征。

格林童话

▲图1 病例1EGFR ex19del的动态监测

▲图2 病例1影像学评估效果

病例2

患者女，77 岁，白东谈主。2022 年 7 月出现呼吸繁重后，患者收受了CT扫描，第四色色效果袒露双侧肺结节和左侧胸腔积液，收受了左胸腔穿刺术，独立即取得了临床获益。为明确会诊，对一个肺结节进行了CT指令下的穿刺活检，组织学会诊为肺腺癌，莫得胸外疾病的凭据。组织分子分析袒露存在EGFR L858R和BRAF E501K突变，但莫得可用的变异丰采信息。基线cfDNA的NGS检测证实了两种突变的存在。RT-PCR检测与NGS效果一致，指示存在EGFR L858R突变，ISQ= 5.99。EGFR和BRAF突变检测的VAF通常，分别为 0.35%和 0.31%，标明BRAF突变可能具有克隆性质。磋议到患者精致的体能状态、临床分期和疾病的分子表征，患者运转使用奥希替尼进行一线系统性调治。随后在时期点T1和T2对液体活检进行EGFR RT-PCR检测，效果袒露系统率疗运转 10 天后，EGFR突变就得到了打消。由于T1时可用的cfDNA数目不及，在T2时仅进行NGS监测，并阐发EGFR突变打消。由于BRAF E501K突变未包含在T2时使用的panel，因此无法进行BRAF突变监测。第一次影像学评估袒露，根据 RECIST v1.1圭臬，患者出现部分缓解，靶病灶减少 70%。死心撰写本文时，即会诊后 17 个月，患者仍在收受调治，并保抓影像学缓解和临床获益。

▲图3 病例2EGFR ex19del动态监测

▲图4 病例2影像学评估效果

讨 论

这两个病例标明，奥希替尼即使在基线时存在BRAF共突变的患者中也可能保抓其疗效。由于患者分别在调治的第 12 个月和第 17 个月仍有抓续的临床获益，且血浆中的EGFR突变得到打消，磋议东谈主员觉得与其它共突变（相配是p53和KRAS）比较，捎带BRAF共突变的患者可能代表了EGFR突变患者的不同分子亚群。

影像学响应伴跟着液体活检效果：关于这两例病例，后续的液体活检均袒露cfDNA中的EGFR突变被打消。奇怪的是，病例1的BRAF V600E仅在组织NGS检测中发现。这可能是因为患者仅阐扬为胸内疾病且ctDNA零星有限。粗略，磋议到EGFR突变在血浆中检测呈阳性且水平相对较低，磋议东谈主员忖度BRAF V600E在该患者的肿瘤中是亚克隆的，因此，cfDNA检测未发现它，因为它低于所用NGS检测的检测限。这个病例明晰地说明了液体活检在揭示肿瘤异质性和分离两种驱动变异的生物学真义方面的后劲。

值得提神的是，病例2捎带位于BRAF卵白质激酶结构域的非V600突变。然则，这种突变当今尚无定论，因为态状BRAF E501K突变的生物学真义的数据彼此矛盾和/或不及。体外磋议标明，与对照组比较，这种突变可能会失活，阐扬为具有第二个BRAF突变的细胞系中的BRAF激酶活性裁汰。然则，另一项临床前磋议发现与野生型比较，卑鄙通路抒发增多。尽管如斯，仍需强调的是，在这种临床病例中，这种突变似乎不会对奥希替尼的疗效产生负面影响。

根据REM决策，磋议东谈主员还磋议在疾病影像学进展时进行RT-PCR和NGS cfDNA检测，以进一步磋议可能的获取性耐药机制。BRAF突变是否仍然存在是一个真义的问题，因为在这种情况下照旧态状了与抗EGFR和抗BRAF TKI的集结疗法。

这两个案例标明，液体活检在调治期间监测患者方面不错阐述热切作用，标明分子响应与临床响应相关，不错在影像学评估之前进行评估。此外，相配是在共突变的情况下，还有待进一步网罗数据，以了解其在揭示肿瘤异质性和随同基因调动的不同作用方面的潜在作用。临了，磋议东谈主员得出论断，在这种情况下，对患者血浆进行分子检测具有临床灵验性，况且不错在衰败的BRAF共同突变中匡助跟踪EGFR TKI的影响。

参考文件：

Bao LC神崎まゆみ最新番号， Padovan A， Boscolo Bragadin A， Calvetti L， Guarneri V， Bonanno L and Indraccolo S (2024) Efficacy of osimertinib and the role of sequential liquid biopsy in patients diagnosed with NSCLC harboring EGFR and BRAF mutations at baseline: insights from two case reports. Front. Oncol. 14:1363069. doi: 10.3389/fonc.2024.1363069

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